李建勇教授：点评 Venetoclax 治疗伴 17p 缺失的复发性或难治性慢性红细胞白血病！

1. 喜 17p 有缺陷的复发性或难治性慢性免疫巨噬细胞白血病是一种临床表现极差的恶性血液循环

慢性免疫巨噬细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）在西方发达国家是最相似的白血病类型，但在包括西方在内的亚洲区发达国家当中却十分罕有，发病领军只有西方发达国家的 1/10[1]。CLL 常发生于当中中老年人群，当中位适应环境期 7-10 年，不同病患者的病患病状差异相当程度。其当中， 染色体 17p 有缺陷是被广泛应用认可的预设临床表现最糟的生物学标志，病患者外科手术后当中位适应环境期仅为 32 个月末[2]，且在复发性或难治性慢性免疫巨噬细胞白血病（relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, R/R CLL）这多数病患者当中 17p 有缺陷的%明显增加。喜 17p 有缺陷的 R/R CLL 病患者对烷化剂和酪氨酸抗病毒完全纾缓（complete remission, CR）领军低，当中位适应环境期仅为 10.5 个月末[3]。

2. 本土喜 17p 有缺陷的复发性或难治性慢性免疫巨噬细胞白血病外科手术意图受限

以外病患上针对 R/R CLL 病患者尚缺乏标准外科手术，现有外科手术选取受限，尤其是喜 17p 有缺陷 R/R CLL 这多数人群。2018 年西方 CLL 外科Guide[4]破例对于喜 del（17p）/TP53 变异 CLL 病患者、染色体多样核型极度的病患者以及确切为复发、难治的 CLL 病患者，必要破例积极参与病患试验，其次可选人口为120人替尼。人口为120人替尼是一种静脉注射布鲁顿酪氨酸抗病毒，史料新闻报道其单药总纾缓领军（overall response rate, ORR）更高，但 CR 领军很低。对于人口为120人替尼外科手术后经常出现病症令人满意的病患者，可除此以外的挽救外科手术意图更是受限。大多数中期当中止伊鲁替尼外科手术的 R/R CLL 病患者都难以外科手术、倾向于病症迅速令人满意且临床表现极低[5]。R/R CLL 病患者有鉴于有效性及可靠性较差、给药途径便捷的新的外科手术意图。

3. B 巨噬细胞遗传病-2 的王室巨噬细胞内与 Venetoclax

B 巨噬细胞遗传病-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）的王室巨噬细胞内是单糖巨噬细胞增殖路中的极其重要调控巨噬细胞内，其当中炎巨噬细胞增殖的 Bcl-2 主因表达是多数上皮细胞恶性的主要致病功能性，同时 Bcl-2 也在急性和慢性白血病当中主因表达，可阻止巨噬细胞的增殖，并与耐药性的成型相关。Venetoclax 是世界首个上市、同类第一、高选取性、强效、静脉注射的新型单糖 Bcl-2 抗病毒，可通过选取性抑制 Bcl-2 的功能性，快速诱导巨噬细胞开启增殖程序，达到外科手术的目地。Venetoclax 单药外科手术或合组其他外科手术正在共同开发使用外科手术多种血液循环，包括慢性免疫巨噬细胞白血病/小免疫巨噬细胞遗传病、急性髓系白血病、非早先遗传病、囊肿自体瘤和自体增生极度syndrome等。

4. Venetoclax 在慢性免疫巨噬细胞白血病当中的显著

在喜 17p 有缺陷 R/R CLL 病患者当中，Venetoclax 单药 ORR 为 77%，CR 领军高达 20%，月内的 24 个月末无令人满意适应环境（progression free survival, PFS）领军和总适应环境（overall survival, OS）领军都为 54% 和 73%，月内的当中位 PFS 期为 27.2 个月末[6]。对于人口为120人替尼外科手术不甘心病患者，Venetoclax 单药外科手术 ORR 为 65%，CR 领军为 9%，月内的 12 个月末 PFS 领军和 OS 领军都为 75% 和 91%，当中位 PFS 为 24.7 个月末，当中位 OS 未达到（27.8-未达到）[7]。Venetoclax 与利妥昔单炎联只用，可大幅度提高 CR 领军和 MRD 比如说领军，并且抵抗力较差： MURANO III 期研究者结果[8]说明了 Venetocalx 合组利妥昔单炎（VR 拟议）外科手术 R/R CLL 病患者较苯达莫司和安合组利妥昔单炎（BR 拟议）可显著提高 PFS（预计 24 个月末 PFS 领军：84.9%vs36.3%）；无论病患者有否假定 17p 有缺陷或者 TP53 突变以及其他连带临床表现的染色体极度，VR 拟议均乏善可陈出了较差的外科手术获益；VR 拟议较对照小组病患者的令人满意或死亡可靠性显著下降 81%（HR：0.19，95%CI:0.13-0.28，P＜0.0001），ORR 为 93.3%vs67.7%，CR 领军为 26.8% vs 8.2%，随访 9 个月末时，MRD 比如说领军明显少于对照小组（外周 62.4%vs13.3%，自体 15.5%vs1.0%）。近期发表的 CLARITY II 期研究者[9]预设 Venetoclax 合组人口为120人替尼外科手术 R/R CLL 可获厚度纾缓：合组外科手术 12 个月末后，53 名病患者当中 53% 和 36% 的病患者分别借助于了外周血 MRD 比如说和自体 MRD 比如说，ORR 为 89%，51% 病患者获 CR/CRi，当中位随访 21.1 个月末后，仅 1 名病患者经常出现病症令人满意。

在前沿 CLL 适应症当中，Venetocalx 也说明了出巨大优势，来自 CLL14 研究者结果[10]：病患者接接受 Venetoclax+Obinutuzumab（VO）合组拟议、12 个长周期固定时间外科手术，当中位随访 28.1 个月末，与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab 拟议小组相比，VO 拟议小组 PFS 显著延长（月内的 24 个月末 PFS 领军：88.2% vs 64.1%）、病症令人满意或死亡可靠性显著降低 65%（HR = 0.35，95%CI:0.23-0.53，p＜0.001）；外科手术 3 个月末后， VO 拟议小组有更高%的病患者借助于自体 MRD 比如说（56.9% vs 17.1%，p＜0.001）和外周血 MRD 比如说（75.5% vs 35.2%，p＜0.001）。Jain N 等[11]研究者者发起了一项检验人口为120人替尼合组 Venetoclax 在初治的高危、中老年 CLL 病患者当中的和可靠性的研究者，在算起 3 周的人口为120人替尼单药外科手术后大多数获多数纾缓的外科手术反应，转到 Venetoclax 后，随着在此之后，达到 CR/CRi 以及自体 MRD 比如说的病患者%增加，在顺利完成 12 个长周期的合组外科手术的病患者当中观察到 88% 获 CR/CRi，61% 自体 MRD 比如说的厚度纾缓。

结语

综上所述，喜 17p 有缺陷的 R/R CLL 病患者临床表现极差，以外本土可除此以外的有效外科手术类固醇受限，西方Guide破例这类病患者外科手术首选病患试验。Venetoclax 是一种新型单糖靶向类固醇，主导作用功能性确切，通过统一于 17p 所在 TP53 路中及 B 巨噬细胞受体信号路中的主导作用功能性发挥，与现有的 CLL 外科手术类固醇具有不同的主导作用功能性，因此具有协同主导作用的商业价值。世界病患研究者信息已证实 Venetoclax 单药每天一次静脉注射外科手术喜 17p 有缺陷的 R/R CLL 的显著，拥有较差的可靠性/获益特征。M14-728 研究者是以外在本土开展的唯一一项 Venetoclax 针对喜 17p 有缺陷 R/R CLL 人群的多当教育中心病患研究者，渴望 Venetoclax 在西方上市，使西方 CLL 病患者可尽早获益。

参考史料：

1. Yang S, Gale RP, Shi H, et al. Is there an epidemic of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in China? Leuk Res. 2018; 73:16-20.

2. Hartmut D, Stephan S, Axel B, et al. Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2000; 343:1910-1916.

3. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood. 2011; 117(11):3016-24.

4. 当中华医学会血液循环学分会白血病遗传病学小组，西方炎癌协会血液循环专业课程委员会，西方慢性免疫巨噬细胞白血病工作小组。西方慢性免疫巨噬细胞白血病/小免疫巨噬细胞遗传病的病患与外科手术Guide（2018 年版）。

5. Patients with relapsed or refractory CLL who discontinue Ibrutinib early he poor outcomes. The ASCO post.2015.4

6. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol. 2018; 36(19):1973-1980.

7. Jones JA, Mato AR, Wierda , et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim ysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018; 19(1):65-75.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(12):1107-1120.

9. Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol. 2019 Jul 11: JCO1900894.

10. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019; 380(23):2225-2236.

11. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med. 2019; 380(22):2095-2103.