中性粒细胞抵御素与肺部疾病的研究进展！

1980年美国Lehrer实验室从兔大肠巨噬蛋白质质里首先转化想得到的、阳离子适度强于的催化反应防霉胺，专指defensin，后被专指α-抵御素在。生命体α-抵御素在可分髓源适度抵御素在（HNP1-4）和肠源适度抵御素在（HD-5和HD-6）。HNP1-4主要产于于人多形核里适度粒蛋白质质（polymorphonuclear neutrophils，PMN）内，故又专指人里适度粒蛋白质质胺（HNPs），是天然抗病毒的关键枢纽。

1 HNPs的来源、基因与构造特质

PMN是HNPs的主要来源，HNPs是小的（3 500～4 000）阳离子胺，储一共存PMN的喜天青基质里，当PMN酪氨胺的时候无罪释放借助于来。Driss等科学研究挖掘借助于喜胺粒蛋白质质经牛分枝杆霉兴奋后副作用选择适度地解读HNPs，并且喜胺粒蛋白质质HNPs的无罪释放相反TLR2。在其他的白蛋白质质子集比如自然破片蛋白质质、B蛋白质质、γδT蛋白质质、单核蛋白质质和巨噬蛋白质质以及不未成熟的单核蛋白质质来源的细胞体状蛋白质质（immaturemonocyte-derived dendritic cells，imMDDCs）里也有挖掘借助于。编码HNP1-4的基因专指DEFA1-4，定位于8号细胞核的p23.1-p23.3区域，相接基因由3个外显子和2个核苷胺一组，其cDNA相接约为750 bp。HNP1-3核苷胺几乎大致相同，如XCYCRIPACIAGERRYGTCIYQGRLWAFCC，其里“X”在HNP-1里为N-，HNP-2里为天冬氨胺，而在HNP-3里缺如。HNP-4由33个一组，相对小分子质量为3 700，与年前三者相差较大，只有33%的核苷胺原则上而且越来越具备旨水适度。HNPs含有6个保守的半胱氨胺残基，小分子内赖氨胺的连结位置则有Cys1-Cys6、Cys2-Cys4、Cys3-Cys5，其里CyS1-Cys6连结N端和C端，形成小分子大环。

2 HNPs的生物体学特适度

2.1 防霉种起着 HNPs具备广谱防霉活适度，可最大限度破片多种霉种，有数革兰阳适度霉、革兰阴适度霉、霉霉、内皮细胞病原体、分枝杆霉、丙型肝炎莱姆病等。其杀霉年前提为HNPs使霉种蛋白质质膜通透适度提较低。HNPs防革兰阳适度霉（深绿色葡萄球霉）振荡展示借助于为HNP-2＞HNP-1＞HNP-3＞HNP-4，而防革兰阴适度霉（大肠杆霉）振荡展示借助于为HNP-4＞HNP-2＞HNP-1—HNP3。HNP1和HNP2可以抑止甲改型流感病原体的许多组织起来并提较低里适度粒蛋白质质排泄甲改型流感病原体。HNP1-3可以使多种酵母霉毒素在失活，有数炭疽致病突变、白喉毒素在、阳性霉外毒素在A等。都只科学研究挖掘借助于HNP-1激活寄生虫DNA撕裂加剧桔氏椎虫死亡。

2.2抗病毒起着 HNPs转子细胞体状蛋白质质（dendritic cells，DCs）酪氨胺并且提较低DCs兴奋T蛋白质质的能力。Presicce等科学研究挖掘借助于HNP-1处理后DCs较厚一共兴奋小分子CD80、CD86、CD40以及未成熟标示出CD83和HLA-DR轻微大幅提高，辨识了HNP-1最大限度推动单核蛋白质质来源的细胞体状蛋白质质（monocyte-derived dendritic cells，moDCs）的酪氨胺和未成熟。此外，HNPs使moDCs解读CD91大幅提高，据信其通过推动特异性的大幅提高而放大它们对DCs的起着。在表皮较厚，DCs也是生命体抗病毒缺陷病原体（HIV）感染者的关键靶蛋白质质之一，HIV并用DCs将防原递红褐色给CD4+T蛋白质质，从而细胞内HIV感染者CD4+T蛋白质质。由imMDDCs诱发的HNP1-3将推动单核蛋白质质、不未成熟T蛋白质质和其他的imMDDCs到感染者的表皮瘙痒部位。在DCs未感染者的条件下，HNP1-3将展现出有效的灭活芽孢的起着。由于HNPs可以推动生命体DCs的许多组织起来和兴奋蛋白质质突变的诱发，因此有可能将其运用于DCs的减小、未成熟障碍或者蛋白质质突变诱发极低的临床外科手术。

2.3 蛋白质质毒起着 较低胺度的HNPs对蛋白质质是有毒适度的，对要强越冬与恶适度发炎的动物蛋白质质都具备较强的非特异破片起着。科学研究辨识48 h时50 μg/ml HNPs对白血病T淋巴蛋白质质和A549蛋白质质溶解轻微，而16 h时25 μg/ml HNPs对肾腺体蛋白质质有蛋白质质毒适度，目年前关于抵御素在对蛋白质质毒适度起着的年前提尚为不十分明了。HNP1-3无罪释放副蛋白质质外可惹来许多组织挫伤，较低胺度的HNPs（＞20 μg/ml）对肺脏腺体蛋白质质有蛋白质质毒适度，因此HNP1-3被认为与多种里适度粒蛋白质质具体大肠疟疾的中风年前提有关。

3 HNPs与PMN的相互起着

3.1PMN新陈代谢HNPs Miles等验证挖掘借助于PMN在体内培育4h后开始无罪释放HNPs，此外当里适度粒蛋白质质起因增殖的时候HNP1-3的胺度红褐色时间选择适度提较低，9h胺度远超较低峰，上会HNPs的无罪释放与大幅度增殖的PMN具体。HNPs在坏死的PMN上清液里的解读量较较低，胺度为（8～15）±0.45μg/ml。当坏死的PMN起因碎裂的时候也无罪释放HNPs，科学研究挖掘借助于流入坏死的PMN可以轻微减活体伤寒株SL3261感染者活体脾脏里酵母霉的数量并且减小人毒素里坏死突变α。

3.2 HNPs许多组织起来并酪氨胺PMN HNPs在瘙痒适度大肠疟疾的人毒素和肿里的解读增较低，上会HNPs有可能有推动炎适度大肠病里大肠挫伤的起着。虽然HNPs对PMN没有同样的趋化起着，但是HNPs兴奋人大肠腺体蛋白质质通过转录适度白介素在8（IL-8）mRNA抑止IL-8的诱发，IL-8是许多组织起来并酪氨胺PMN的趋化突变。Khine等科学研究挖掘借助于HNPs兴奋蛋白质质诱发IL-8的起着被P2Y6反义若无核苷胺完全减缓，因此HNPs抑止大肠腺体蛋白质质IL-8的诱发主要是由G蛋白质耦联特异性P2Y6特异性细胞内。Yang等科学研究想得到豚鼠a-抵御素在通过提较低孔洞小分子ICAM-1、CD11b和CD11c的解读抑止酪氨胺PMN，大幅提高吞噬蛋白质质孔洞小分子的解读不仅推动吞噬蛋白质质的许多组织起来，也推动它们的酪氨胺，从而增强它们杀灭霉种的活适度。

3.3 HNPs减缓PMN增殖 当PMN单独在37℃下幼体18 h后就会有＞50%的蛋白质质起因增殖，而Nagaoka等科学研究挖掘借助于PMN与HNP-1（5～40 μg/ml）一一同幼体后自发适度增殖被减缓，展示借助于为明显减缓了 Caspase-3的活适度，而上凋Bcl-x1，同时HNP-1减缓了线粒体膜蛋白质的改变。PMN较厚有P2Y6特异性解读，适于科学研究将PMN同样与P2Y6低剂量UDP一共孵化，结果辨识UDP相反副作用（30～3 000 μmol/L）减缓PMN增殖，而P2Y6拮防剂MRS2578 （1 μmol/L》明显降低了HNP-1和UDP抑止减缓PMN增殖，从而证明了P2Y6瞬时途径投身于了HNP-1抑止减缓PMN增殖。

3.4 H NPs对PMN特性的影响大量的PMN和较低胺度的HNPs除此以外被认为能杀灭酵母霉，然而大肠囊适度纤维化（CF）较低血压致使的酵母霉感染者持续一共存。在CF较低血压肿里HNPs胺度[（413中人22）μg/ml]较卫生解读组[（0.14±0.01）μg/ml]较低，从CF较低血压肿里转化的PMN数量比卫生解读组多。PMN具备吞噬霉种的能力。Voglis等科学研究挖掘借助于CF较低血压肿里转化借助于的PMN与卫生解读者抑止肿里转化的PMN相对于吞噬能力西移动，对吞噬特性起关键起着的3个较厚特异性有数CR1、CR3、FcrRⅢ作适于科学研究，结果辨识在CF较低血压肿里转化的PMN较厚特异性FcrRⅢ的解读较卫生解读者低，肌动蛋白质在PMN吞噬过程里起关键起着，而FcrRⅢ能适度肌动蛋白质的苇新产于，肌动蛋白质蛋白质质骨架在HNPs兴奋后受到破坏成橘红色或椭圆构造，从而使CF较低血压肿转化的PMN表改型起因改变。

4 HNPs对大肠腺体蛋白质质的影响

4.1 低胺度HNPs推动大肠腺体蛋白质质挫伤整修 有科学研究挖掘借助于4～10 μg/ml HNP1-3红褐色副作用相反的手段抑止A549蛋白质质发炎。许多科学研究辨识皮肤上生长突变特异性和MAPK瞬时通路投身于蛋白质质发炎，然而HNPs抑止蛋白质质发炎不被皮肤上生长突变特异性酪氨胺激酶减缓剂AG1478减缓，而完全被有丝分裂原激活糖类减缓剂U0126减缓，暗示HNPs抑止蛋白质质发炎有可能通过下游MAPK瞬时通路细胞内。尽管HNPs抑止蛋白质质发炎有可能适于消化道抵御，但是当局部HNPs胺度缺少遏制，过度和曾一度兴奋蛋白质质发炎有可能也会加剧不利影响。在慢适度支气管炎较低血压支气管活许多组织切片里腺体蛋白质质发炎%-比要强人和关节炎较低血压增高，据信HNPs投身于腺体蛋白质质化生，比如鳞状蛋白质质和腺体蛋白质质化生，这些常与PMN瘙痒有关。

4.2 较低胺度HNPs加剧大肠腺体蛋白质质增殖 科学研究挖掘借助于较低胺度的HNP-1（10～20 μg/ml）惹来大肠腺体蛋白质质A549蛋白质质借助于现增殖的生物学改变以及Caspase-3活适度提较低。一共焦显微镜注意到HNP-1在30 min内转到并定位至肝细胞而不却是需要许多组织起来到蛋白质质膜，据信其蛋白质质增殖年前提有可能与肝细胞表征有关而不是蛋白质质膜特异性细胞内。也有科学研究挖掘借助于A549蛋白质质与50μg/ml HNP1-3一共培育3h，小肠里蛋白质质色素在C的所含提较低，并用TUNEL法验证，结果辨识与培育基蛋白质质相对于增殖蛋白质质轻微提较低，暗示HNP1-3也惹来DNA撕裂。

4.3 HNPs推动大肠腺体蛋白质质抗病毒系统 Vaschetto等科学研究挖掘借助于，HNPs兴奋抑止大肠腺体蛋白质质较厚解读CD51（ICAM-1）、CD81、CD86以及反之亦然的主要基团CD11a（LFA-1）、CD152（CTLA-4）和CD28在CD4+淋巴蛋白质质较厚解读。因此，HNPs通过酪氨胺大肠腺体蛋白质质和CD4+淋巴蛋白质质内一共兴奋小分子在连结天然抗病毒和获得适度抗病毒里展现出关键起着。HNPs通过大幅提高孔洞小分子ICAM-1提较低蛋白质质孔洞，从而推动A549蛋白质质和CD4+淋巴蛋白质质的相互起着。因此，CD4+淋巴蛋白质质孔洞到大肠腺体蛋白质质有可能越来越适于惹来并延长抗病毒系统。

4.4 HNPs提较低肺脏腺体蛋白质质腺体新陈代谢 在溃疡里，腺体新陈代谢对消化道对防寄生虫和兴奋物有保护起着，而且腺体层有助于清空吸入的异物，然而慢适度溃疡感染者的较低血压肺脏腺体新陈代谢也是一个关键的病因特质，可以加剧肺脏阻塞和新陈代谢受损。在已被证明的19种MUC基因里MUC5AC是肺脏较厚腺体蛋白质质新陈代谢的主要呼吸系由统黏蛋白质。Ishimoto等并用人肺脏表皮腺体蛋白质质系由NCI-H292蛋白质质验证HNP-1在MUC5AC黏蛋白质新陈代谢里的起着，科学研究挖掘借助于HNP-1激活蛋白质质解读MUC5AC，并且在10 mg/L HNP-1里MUC5AC mRNA和蛋白质的解读技术水平最较低，此外，吗啡的HNP-1和LPS却是影响MUC5AC的诱发，但是10 mg/L HNP-1和10 ng/ml LPS同时兴奋辨识对NCI-H292蛋白质质MUC5AC mRNA和蛋白质解读技术水平的加倍振荡。

4.5 HNPs受到破坏大肠阻隔特性 Bdeir等并用酵母霉人工细胞核10框架能解读α-抵御素在的转基因活体（Def+/+），在活体气管内流入pH≈2的HC12.5 μl/g抑止急适度大肠挫伤，结果辨识Def+/+活体生存时间（420 min）较WT活体（1 200 min）轻微粗，此外，抗病毒许多组织化学辨识Def+/+活体大肠许多组织里α-抵御昂的量极少而WT活体肿许多组织里没有解读，同时Def+/+活体大肠展示借助于借助于轻微的腹痛和发红，由此可见大肠许多组织里α-抵御昂的无罪释放与大肠毛细血管内皮和大肠泡腺体的通透适度提较低具体从而加重了急适度大肠挫伤，适于科学研究还挖掘借助于α-抵御素在受到破坏大肠毛细血管-内皮阻隔起着是通过内皮细胞特异性具体蛋白质瞬时转导细胞内。

5 HNPs与PMN具体的大肠部疟疾

5.1 HNPs与大肠炎 大肠炎链球霉是加剧社区获得适度大肠炎、鼻窦炎、里耳炎和脑膜炎的主要寄生虫，Beiter等将有糖蛋白质寄生虫（防原1、2，4、9V）和反之亦然的无糖蛋白质寄生虫（防原1R、2R、R6、4R、9VR）分别置于3.75 μg/ml和7.5μg/ml HNP1-3里培育，寄生虫的死亡除此以外红褐色副作用相反的手段，且有糖蛋白质的寄生虫越来越最大限度死，这些假设论点了糖蛋白质是防霉胺细胞内防霉起着的阻力。在无糖蛋白质的寄生虫里市场销售阳离子较厚粒子或者减小负离子较厚粒子可以对防HNP1-3的起着，而没有挖掘借助于负离子粒子的糖蛋白质和无粒子的糖蛋白质与HNP1-3敏感适度的关系由，因此，糖蛋白质投身于消除较厚粒子的词句年前提仍却是需要适于科学研究。

5.2 HNPs与大肠结核 Ashitani等科学研究挖掘借助于，相对来说大肠结核（TB）较低血压外科手术年前人毒素HNPs胺度[（437±38）ng/ml]比卫生解读者较低[（230±28）ng/ml，P＜0.05]，支气管大肠泡灌洗液（BALF）里HNPs胺度[（1 245±314）ng/ml]比要强解读者较低[（14±4）ng/ml，P＜0.000 1]。用反相HPLC法测定要强解读者人毒素里未成熟的HNPs与年前体抵御素在%-为3：1，而TB较低血压%-为4：9，因此人毒素里HNPs有可能同样反映TB较低血压肝脏兴奋的相对。相对来说TB较低血压人毒素和BALF里HNPs的胺度除此以外增较低，上会HNPs有可能投身于加剧TB较低血压大肠特性紊乱，而这些类有可能作为称赞疟疾致使相对新的参数。而耐多药/多耐药大肠结核较低血压人毒素HNP1-3的胺度在经防结核外科手术年前后除此以外低于要强，且与肿霉阳适度时间尺度以及影像学都要红褐色连续性，上会HNP1-3解读技术水平减小有可能是耐多药大肠结核形成的原因之一，同时验证到耐多药大肠结核较低血压HNPl-3胺度低于60 ng/ml，因此提借助于HNP1-3解读技术水平有可能作为耐多药大肠结核的标示出。

5.3 HNPs与慢适度阻塞适度大肠疟疾（COPD）COPD急适度加重期组抑止肿里HNP1-3解读技术水平轻微大于COPD稳定期组和卫生解读组，并且COPD较低血压抑止肿里HNP1-3解读技术水平与FEV1占预计值%、FEV1/FVC和PaO2红褐色连续性，暗示COPD病情越致使，肿里HNP1-3技术水平越较低，上会肿里HNP1-3技术水平可以作为COPD致使相对的指标。Paone等对71唯二手烟进行验证，结果辨识COPD较低血压肿HNPs胺度比有病因二手烟较低[（14±1.5）μg/ml vs （1.6±0.4）μg/ml，P＜0.000 1]，阻塞相对致使的COPD较低血压比轻、里度COPD较低血压HNPs胺度越来越较低[（19.9±2.3）μg/ml vs（10.3±0.8）μg/ml，P=0.003]。重度COPD较低血压肿里测得的HNPs解读技术水平将近了对肺脏腺体蛋白质质、大肠纤维母蛋白质质以及大肠泡巨噬蛋白质质的蛋白质质毒起着的胺度。尽管体内验证挖掘借助于COPD较低血压肿里HNPs解读技术水平辨识借助于蛋白质质毒适度，但是它们在毒素的活适度仍却是需要验证，因为一些甚至大部分HNPs被孔洞到α1-AT、黏多糖和核苷胺而失去起着。

5.4 HNPs与关节炎 关节炎被认为是一种异质适度的疟疾，根据外周血或肿里一共存或缺少粒蛋白质质可分4种不同关节炎类改型，即喜胺粒蛋白质质改型关节炎、里适度粒蛋白质质改型关节炎（NA）、喜胺粒蛋白质质/里适度粒蛋白质质混合改型关节炎和若无粒蛋白质质改型关节炎。Baines等科学研究挖掘借助于，NA里HNPs（DEFA1、DEFAIB、DEFA3和DEFA4）、里适度粒蛋白质质许多组织糖类G和弹适度糖类（ELA2）基因解读轻微升较低，由于HNPs和里适度粒蛋白质质糖类基因解读与肺脏PMN许多组织起来有轻微的具体适度，并且NA里系由统PMN酪氨胺和迁移至肺脏提较低，上会HNPs和里适度粒蛋白质质糖类投身于了该过程，从而提借助于外周血基因解读HNPs和里适度粒蛋白质质糖类运用于解剖NA的有可能。Vega等提借助于HNPs有可能通过孔洞于糖类糖类减缓剂远亲如α1-糖类减缓剂的膜较厚推动大肠腺体蛋白质质挫伤，此外，关节炎较低血压越来越容易起因感染者，这个振荡有可能是由于HNPs的ADP-过氧化物惹来，在关节炎较低血压BALF里仍然挖掘借助于了ADP-过氧化物的HNPs，HNPs的ADP-过氧化物改变了抵御素在的生物体特适度，降低了防霉活适度，维持了促炎特适度。

5.5 HNPs与急适度呼吸窘迫综合征（ARDS）ARDS是以提较低大肠泡毛细血管阻隔和大肠泡腺体挫伤为特质。临床病因科学研究辨识PMN在ARDS中风成因里展现出关键起着，然而ARDS较低血压和卫生解读者PMN的未成熟、内容物以及特性的差异性尚为不明了。Ashitani等验证挖掘借助于ARDS较低血压人毒素里HNPs的胺度[（2012±1 389）ng/ml]比卫生解读者[（271±153）ng/ml]较低，BALF里HNPs的胺度[（726±848）ng/ml]亦大于卫生解读者[（14±14）ng/ml]。并用RP-HPLC的方法验证卫生解读者人毒素里未成熟HNPs与年前体抵御素在的%-为3：1，而ARDS较低血压未成熟HNPs与年前体抵御素在的%-为1：5。BALF里较低技术水平的HNPs有可能是感染者部位酪氨胺的PMN无罪释放的未成熟抵御素在。然而，同样的较低血压人毒素里HNPs主要源于肝脏的里适度粒蛋白质质年前体蛋白质质。在ARDS里酪氨胺的瘙痒蛋白质质无罪释放介质兴奋肝脏，推动不未成熟里适度粒蛋白质质和年前体抵御素在从肝脏里无罪释放到外周循环。因此，人毒素HNPs有可能同样反映肝脏兴奋的相对。这一据信也由ARDS较低血压外周血里适度粒蛋白质质枚举以及杆状核蛋白质质枚举除此以外大于要强解读者想得到证明。

6 展望

HNPs具备抗病毒抵御特性，毒素HNPs先天新陈代谢极低或缺少时肺脏抵御特性下降。HNPs与PMN密切具体，在瘙痒适度疟疾里PMN增殖延迟并诱发较低胺度的抵御素在，加剧许多组织蛋白质质挫伤。可见，HNPs在恰当胺度范围内对机体有利于，而HNPs极低或者胺度过较低则损害寄主抵御或加剧许多组织挫伤。在瘙痒适度疟疾里HNPs胺度升较低，到底可以并用其判断疟疾病情致使相对，作为疟疾诊断的常规之一，仍有待适于证明。目年前，HNPs在疟疾里的起着尚为不十分明了，有可能投身于疟疾的起因，到底可以通过推动PMN增殖以及提较低巨噬蛋白质质对增殖PMN的清空来遏制HNPs的胺度，从而遏制瘙痒并减轻许多组织蛋白质质挫伤，成为外科手术瘙痒适度大肠部疟疾新的靶点，尚为需对其来作适于科学研究。

编辑： tianyusheng