抗生素技术开发带有投入大，风险极高，周期长等不同之处。近些年来，以浅层研读为代表的人工智能核心技术在抗生素技术开发各个领域已经崭露头角，尤其是在抗生素推测前期当中均新分子结构库生成，活性及ADMET连续性预期以及抗生素合成路线预期等上都，浅层研读核心技术相比现代机器研读原理体现出突出占优。因此，人工智能核心技术被业界正因如此，利用该核心技术减缓抗生素技术开发成本，缩短技术开发时长，进而较快抗生素技术开发程序在。
据悉，东莞有机体深入研究院谢黎炜深入研究团队与清华大学深入研究生院徐峻教授团队，联合在抗生素物理化学权威期刊 European Journal of Medicinal Chemistry 发表了题为：Deep learning enables discovery of highly potent anti-osteoporosis natural products 的论文。
该论文报道了基于浅层研读核心技术从天然游离库当中终端挑选推测均新的极高活性抗骨质疏松活性衍生物，终端挑选推测的5个天然游离结构设计新颖，其当中体外活性比较好的2个衍生物分别为32nM和68nM；已核发当中国实用新型，带有最主要的潜在开发和转化重要性。
肥胖症是一种以骨量很低，骨组织微结构设计损坏，导致骨弹性模量减缓，易发生手肘为构造的均身性骨病。骨质疏松膝盖作为肥胖症的严重并发症，不良影响很大，是老年人负伤和致死的主要可能之一。
我国已成为世界上老年人故名绝对数最大的发达国家，人故名老龄化接踵而来。肥胖症作为老龄化社会常见疾病，患病率极高，是负面影响老年人日常生活总质量的最主要主因，同时长期的治疗与医护带来很大的家庭和社会负担。以外药理学上抗骨质疏松抗生素主要包括：抗骨吸收抗生素，如双亚胺酸盐类、雌代谢受体调节剂、RANKL 药物等；促骨形成的抗生素，如甲状旁腺代谢甘氨酸。
这些抗生素虽然能在一定层面上提极高骨质疏松病患者的骨密度，但普遍存在各种副起着，如双亚胺酸盐类抗生素会引起下颌骨坏死，雷洛昔芬会引起静脉栓塞。因此，我们亟需深入研究更是加有效、副起着更是小的抗肥胖症治疗抗生素。
基于浅层研读的终端挑选及试验正确性
浅层研读的占优在于非监督式研读构造，并在示意图像、构词、自然语言处理等上都取得很大成功，然而，在物理化学各个领域，物理化学任务的机器研读原理仍然依赖于适合于的构造工程项目。2017年谷歌提出异议了消息传递网络（Message Passing Neural Network，MPNN），首次证明MPNN可以从外部从分子结构示意图当中研读到分子结构的构造并应用于各种分子结构连续性的预期当中。
本文从历史文献和统计数据库当中收集基于蛋白质准确度测试的抗破骨蛋白质活性的特异性统计数据集，使用安均感可选择性的消息传递专家系统（SA-MPNN）数学原理在logP统计数据集（21364个分子结构）上开展预受训，然后利用抗破骨蛋白质活性的特异性统计数据集开展迁离研读给予最终数学原理（P-SAMPNN），同时作为对比，构建了基于ECFP分子结构指纹的随机丛林（RF）和均连接专家系统(DNN)数学原理，基于SMILES的安均感可选择性的双向长短期记忆网络(SA-BiLSTM)数学原理。结果实示，P-SAMPNN数学原理带有突出占优，数学原理AUC值为0.92。
随后利用该数学原理对specs天然游离统计数据库开展预期，可选择打分较极高的衍生物，通过结构设计分析以及看不见挑选，从当中可选择10个天然游离出售并通过体外破骨蛋白质分立试验测试，推测5个活性天然游离，其当中2个纳摩级，3个微摩尔级，其当中活性好的2个衍生物为异腈类衍生物，体外活性原则上强于以外经典的抗骨质疏松抗生素阿仑亚胺铽。通过结构设计相似性分析推测，5个活性天然游离与已报道的衍生物相似度低，原则上为均新骨架衍生物，带有不错的不足之处开发重要性。
示意图1. 基于浅层研读的抗破骨蛋白质活性药物的终端挑选流程
示意图2. 不同数学原理乏善可陈以及基于P-SAMPNN挑选到的5个活性天然游离。
活性天然游离实着抑制破骨蛋白质相关基因序列表示及其成药性预期
基于浅层研读终端挑选推测的2个nM级活性衍生物为异腈类衍生物，初步可选择性深入研究推测，这两个衍生物原则上可以计量性实着减缓破骨蛋白质成熟分立当中关键基因序列Ctsk，Nfatc1，Tracp以及Rank的表示，全面性确凿了蛋白质准确度的挑选统计数据，同时将上述基因序列比对到KEGG当中破骨蛋白质成熟分立通路示意图当中，可以表明这类活性衍生物应该是起着于通路上游基因序列。
为全面性深入研究这2个衍生物抗破骨蛋白质分立的特异性以及成药性，深入研究团队对衍生物开展了PAINS(pan-assay interference compounds)侦测和ADMET连续性预期，结果实示，这5个活性天然游离原则上不是PAINS分子结构，不包含任何PAINS段落，同时带有不错的成药性，带有很好的不足之处开发重要性，细胞内哺乳动物活性正确性以及全面性的可选择性深入研究正在开展当中。
示意图3. 活性好的2个天然游离实着抑制破骨蛋白质成熟分立当中关键基因序列的表示
东莞有机体深入研究院刘志红博士、清华大学深入研究生院博士生黄丹娥和郑双佳为文章共同第一译者，东莞有机体深入研究院的谢黎炜深入研究员、清华大学的徐峻教授和顾琼副教授为共同通讯译者。本深入研究给予了发达国家学术研究基金、东莞科学院演进专项资金、东莞学术研究基金等经费的支持者。
原始出处：
Zhihong Liu, Dane Huang, Shuangjia Zheng, et al.Deep learning enables discovery of highly potent anti-osteoporosis natural products.Eur J Med Chem. 2020 Oct 31;112982. doi: 10.1016/j.ejmech.2020.112982.
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